膀胱癌的病因，膀胱切除的常见指征，尚不清楚。假定的理论包括环境致癌物（例如，化学物质，紫外线，辐射），正常细胞生长调节的异常（例如，致癌基因诱导，抑制基因否定）和恶性细胞的遗传组成的异常。

可能增加患膀胱癌风险的化学暴露包括芳香胺，膳食亚硝酸盐和硝酸盐。这些包括苯胺染料（例如，2-萘胺，4-氨基联苯，4-硝基联苯，4-4-二氨基联苯[联苯胺]，2-氨基-1-萘酚），燃烧气体，煤烟灰，氯化脂肪烃和丙烯醛染料。吸烟与膀胱癌风险增加高达4倍有关。其他牵连因素包括咖啡和茶，非那西丁（镇痛药），慢性膀胱炎，慢性留置导尿管的存在，膀胱结石，骨盆照射和暴露于环磷酰胺。膀胱血吸虫病与鳞状细胞癌的发病率较高有关。目前，没有证据表明膀胱癌与遗传有关。

最近的调查已经解决了饮用水中的砷含量问题。台湾，智利和阿根廷的国际研究表明，饮用水中砷含量低至10.1 mcg / L会增加风险。在台湾，8102个居民人口研究发现，在饮用水（与水平<10微克/ L相比）10-50，50-100，和超过100微克/ L的砷浓度的增加相对发生移行细胞癌的风险分别为1.9,8.2和15.3。在智利，砷水平从100-570 mcg / L的研究显示，男性的膀胱癌标准化死亡率升高6，女性8.2。在美国，估计有350,000人暴露于超过50 mcg / L的砷水平，而250万人暴露于高于25 mcg / L的水平。在一项研究中，美国饮用水平均砷含量的相对风险估计为1000人中的1人。

涉及膀胱癌的癌基因和肿瘤抑制基因包括TP53，视网膜母细胞瘤基因（Rb），p15和p16。TP53（一种控制细胞凋亡的染色体17p上发现的正常肿瘤抑制基因）的改变导致更具侵袭性的膀胱癌。正在进行的研究正在探索这些肿瘤抑制基因的临床意义。目前，传统的分期和分级就足够了。

肿瘤抑制基因Rb在染色体13q上发现。突变的Rb基因或磷酸化的Rb基因导致其产物蛋白质pRB与正常复合的转录因子E2F解离。解离的E2F驱动细胞有丝分裂中从G1期到S期的转变。

在染色体9p，p15和p16上编码的另外两种蛋白质调节剂抑制核细胞周期蛋白依赖性激酶磷酸化pRB。当p15和p16突变时，它们不再能阻止pRB的磷酸化，导致pRB-E2F复合物的解离，并且允许游离的E2F刺激细胞的G1期至S期的增殖。非常具有侵袭性的高级膀胱肿瘤与TP53的改变有关。Rb，p15和p16的突变与低度浅表肿瘤有关。

膀胱癌通常表现为野外疾病; 整个尿路上皮，从肾盂到尿道，易于恶变。尿路上皮癌细胞也可能具有沿着尿路上皮迁移和植入不同部位的能力。