由于广泛的鉴别诊断（下面列出），孤立性颈部肿块的临床评估可能很困难。在某些感染和肿瘤中，一旦确定颈部肿块的病因，开放式活检可导致进一步治疗的并发症。对颈部肿块的检查进行周密的评估是至关重要的，并且细针穿刺（FNA）通常可以提供及时诊断，患者的发病率较低，并且与开放式活检相比成本降低。

在评估患有孤立性颈部肿块的患者时，患者的年龄是确定鉴别诊断的重要因素。年龄小于40岁的人绝大多数被诊断为良性过程，如先天性和炎性病变。在40岁以上的患者中，鉴别诊断发生变化，超过60％的病变与恶性肿瘤相关。 

在人乳头瘤病毒（HPV）相关的口咽部头颈部鳞状细胞癌（OPHNSCC）发病率增加的时代，临床医生不应排除非吸烟者/非饮酒者患者恶性肿瘤的可能性。  HPV阳性OPHNSCC的发生率增加了一倍以上 用的速度上升很迅速，HPV阳性OPHNSCC估计到2020年将超过HPV阳性宫颈癌的发病率这些患者通常表现为颈部肿块的唯一症状，在成像时可能出现囊性并被误认为是鳃裂囊肿导致诊断延迟。对于HNSCC患者，仅2个月的延迟与更差的功能结果，更低的生活质量和癌症复发相关。在成人患者，囊性颈部质量不应该被认为是良性疾病，并因此与FNA和/或应当继续，直到获得诊断附加成像研究评估。