在遗传上，结肠直肠癌代表一种复杂的疾病，并且遗传改变通常与从恶变前病变（腺瘤）到侵袭性腺癌的进展相关。Vogelstein和Fearon已经表征了导致从腺瘤性息肉向明显恶性肿瘤转化的分子和遗传事件的序列。 

早期事件是APC（腺瘤性息肉病基因）的突变，其首次在患有家族性腺瘤性息肉病（FAP）的个体中发现。由APC编码的蛋白质在癌基因c- myc和细胞周期蛋白D1 的激活中是重要的，其驱动恶化表型的进展。虽然FAP是一种罕见的遗传性综合征，仅占结肠癌病例的1％左右，但APC突变在散发性结直肠癌中非常常见。

除了突变之外，诸如异常DNA甲基化的表观遗传事件还可以引起肿瘤抑制基因的沉默或癌基因的激活。这些事件损害了遗传平衡并最终导致恶性转化。

结肠癌发生中的其他重要基因包括KRAS致癌基因，染色体18杂合性缺失（LOH）导致SMAD4（DPC4）失活，以及DCC（结肠癌中缺失）肿瘤抑制基因。染色体臂17p缺失和影响p53肿瘤抑制基因的突变赋予对程序性细胞死亡（凋亡）的抗性，并且被认为是结肠癌发生中的晚期事件。

结肠直肠癌的一个子集的特征在于缺失的DNA错配修复。该表型与诸如MSH2，MLH1和PMS2的基因突变有关。这些突变导致所谓的高频微卫星不稳定性（H-MSI），其可以用免疫细胞化学测定法检测。H-MSI是遗传性非息肉病性结肠癌综合征（HNPCC，Lynch综合征）的标志，约占所有结肠癌的6％。在约20％的散发性结肠癌中也发现了H-MSI。