结肠直肠癌是一种多因素疾病过程。遗传因素，环境暴露（包括饮食）和消化道炎症状况都与结直肠癌的发展有关。

尽管关于结直肠癌遗传学的许多内容仍然未知，但目前的研究表明，遗传因素与结直肠癌的相关性最大。APC基因的遗传性突变是家族性腺瘤性息肉病（FAP）的原因，其中受影响的个体在40岁时发生结肠癌几乎100％的风险。

遗传性非息肉病性结肠癌综合征（HNPCC，Lynch综合征）导致结直肠癌发病率约为40％; 患有这种综合征的个体尿路上皮癌，子宫内膜癌和其他不太常见的癌症的风险也增加。Lynch综合征的特征在于由于一种错配修复基因（例如hMLH1，hMSH2，hMSH6，hPMS1，hPMS2和可能的其他未发现的基因）中的遗传突变而导致的错配修复缺陷（dMMR）。

HNPCC是所有结肠癌中约6％的原因。虽然使用阿司匹林可以降低某些人群结直肠肿瘤的风险，但Burn等人的一项研究发现，使用阿司匹林，抗性淀粉或两者兼而有之，Lynch综合征携带者的结肠直肠癌发病率没有影响。

饮食因素是激烈和持续调查的主题。流行病学研究将结直肠癌的风险增加与红肉和动物脂肪含量高的饮食，低纤维饮食以及水果和蔬菜的总摄入量低相关联。Aune等人的一项研究发现，摄入大量纤维与降低结直肠癌风险有关。特别是，发现谷物纤维和全谷物是有效的。  Pala等人的一项研究发现，高酸奶摄入量也与结直肠癌风险降低有关。 

Tabung等人进行的一项队列研究显示，在12,050名成年人中进行了26年的研究，发现在男性和女性中，摄入促炎饮食（例如红色，加工过的和器官肉类）与结直肠癌发生的风险显着增加有关。癌症。超重和肥胖男性的风险尤其高，而矛盾的是，贫困女性的风险尤其高。不喝酒的男性和女性的风险也增加了。

与风险较低相关的因素包括叶酸摄入量，钙摄入量和雌激素替代疗法。然而，这些研究大多数是回顾性流行病学研究，尚未在前瞻性，安慰剂对照，介入试验中得到验证。

肥胖和生活方式的选择，如吸烟，饮酒和久坐习惯也与结直肠癌的风险增加有关。对前瞻性队列研究的荟萃分析发现，目前吸烟者的结肠直肠癌风险略有升高但显着升高; 男性和直肠癌的风险高于结肠癌，并持续存在于前吸烟者中。

在一项大型前瞻性研究中，Cho及其同事报告说，高度饮酒与患有该疾病家族史的个体患结直肠癌的风险升高有关。该协会仅对每日30克或以上的最高酒精摄入类别有重要意义; 没有明显的线性趋势。与没有家族史的非饮酒者相比，服用30克/天或以上并且有结肠直肠癌家族史的个体患结肠癌的相对风险为2.80。 

目前的筛查指南建议临床医生应注意吸烟或肥胖患者的结直肠癌风险增加，但不要强调糖尿病患者的风险增加。病例对照和队列研究的荟萃分析将糖尿病确定为结肠癌和直肠癌的独立危险因素。亚组分析证实了研究类型和人群的研究结果的一致性。这些信息可能会对筛查指南和建立结直肠癌风险模型产生影响。

已经报道了体重指数（BMI）与结直肠腺瘤和癌症风险之间的关联，但是很少有研究具有足够的样本量来进行分层分析。Jacobs等人在7项前瞻性研究中汇总了来自8,213名参与者的数据，发现BMI与男性异常性腺瘤的大多数组织学特征显着相关，而女性则没有。研究人员得出结论，体型可能会在相对早期阶段影响结直肠癌的发生，尤其是男性。

WNT信号传导途径的激活（其通常由APC丧失引起）在结肠直肠癌的发展中起关键作用，并且CTNNB1（β-连环蛋白）是WNT途径的主要介质。WNT-CTNNB1信号传导似乎也涉及肥胖症，葡萄糖代谢和代谢疾病，例如肥胖症和II型糖尿病。因此，Morikawa等假设根据CTNNB1状态，肥胖和身体活动与结直肠癌风险的关联可能因肿瘤亚型而不同。 

使用分子病理学流行病学数据库，这些研究人员确定CTNNB1阴性癌症的风险显着高于BMI越大，而体力活动水平越高则越低。这些研究人员发现BMI或身体活动水平与CTNNB1阳性癌症风险无关。 

溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病也会增加患结肠直肠腺癌的风险。结肠直肠恶性肿瘤的发病风险随着炎症性肠病的持续时间和结肠受累程度的增加而增加。